Phenoperidine lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1957 bởi Paul Janssen, của công ty có tên là Janssen Pharmaceutica, người đang tìm kiếm thuốc giảm đau opioid tốt hơn.[4] Hai loại thuốc nguyên mẫu của ông là methadone và pethidine, từng được phát minh vào những năm 1930 bởi Otto Eisleb, người làm việc cho IG Farben. Công việc ban đầu của ông bắt đầu với methadone mang lại dextromoramide vào năm 1954. Janssen sau đó đã chuyển sang chế tạo các chất tương tự pethidine, một phần là do hóa học ít phức tạp hơn của hợp chất. Trong những chuyến thám hiểm của mình, ông đã thay thế nhóm methyl gắn với nitơ pethidine bằng nhóm propiophenone và điều này mang lại phenoperidine vào năm 1957. Phenoperidine được xác định là đã giảm độ ổn định và tăng cường lipophil so với pethidine. Ngay sau đó, các nghiên cứu trên chuột cho thấy phenoperidine mạnh hơn pethidine hơn 100 lần.

Năm 1958, cùng một dòng công việc đã mang lại một trong những tiến bộ lớn nhất của tâm thần học thế kỷ 20 ", haloperidol,[4] cũng như diphenoxylate, không có đặc tính giảm đau của opioid nhưng vẫn ngừng nhu động trong ruột, một tác dụng phụ điển hình trong ruột của opioids, Janssen đã đưa diphenoxylate ra thị trường như một loại thuốc để điều trị tiêu chảy.[5] :124 Và thông qua những tiến bộ hơn nữa, Janssen đã tạo ra fentanyl vào năm 1960, được chứng minh là mạnh hơn gấp mười lần so với phenoperidine.[6]